【医药】先穿越“寒冬”的ADC赛道，哪家企业会成长为全球ADC“领头羊”？

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ADC药物概念自20世纪初被提出，经过百余年发展，2015年前全球只有3款ADC药物获批上市，自2017年后终于迎来了ADC药物获批的爆发期。截至今日，全球共15款ADC药物获批上市。

2020年恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）首次在国内获批开启了国内ADC商业化元年。

短短3年时间国内ADC市场获批ADC药物已达6个，分别为2020年1月获批罗氏的Kadcyla、2020年5月获批的Seagen/武田的Adcetris、2021年6月获批荣昌生物的Aidixi、2021年12月获批辉瑞的Besponsa、2022年6月获批吉利德的Trodelvy和2023年2月获批第一三共的Enhertu。

放眼国内，近期多项与大型跨国药企合作的重磅“出海”事件诞生，侧面印证中国ADC创新已完成初始阶段的积累。基于此，本文对中国ADC代表性公司做了梳理，一窥国内ADC药物发展格局。

一、Biotech篇

荣昌生物：中国ADC赛道领跑者

荣昌生物于2008年由王威东先生和房健民博士在山东省烟台市创立，是一家具有全球化视野的创新型生物制药企业，公司致力于发现、开发和商业化用于治疗中国乃至全球多种医疗需求未被满足的自身免疫、肿瘤科和眼科疾病的特色生物药。

荣昌生物发展里程碑

公司自成立以来一直专注于抗体药物偶联物（ADC）、抗体融合蛋白、单抗及双抗等治疗性抗体药物的开发与生产。公司现已有7款产品进入临床试验阶段并用于治疗20余种适应症。

荣昌生物自2010年起就潜心布局ADC领域，经过十余年的沉淀，目前是少数拥有全面集成ADC平台的生物制药公司之一，内部能力涵盖ADC开发及生产的全过程。

公司的ADC平台具有下述主要功能：ADC连接子及载荷优化的筛选平台；专有桥接(Thiel-bridge)偶联技术；连接子、载荷及偶联工艺开发；连接子、载荷及连接载荷的GMP合成；ADC的DS和DP的GMP生产。

通过自身的ADC 平台，公司目前已有4 款ADC 药物进入临床阶段，包括维迪西妥单抗（HER2 ADC）、RC108（c-Met ADC）、RC118（Claudin18.2ADC）和RC88（间皮素ADC）。此外还有7款处于临床前阶段的ADC产品。

荣昌生物ADC药物管线（来源：医药魔方）

其中维迪西妥单抗于2021年6月获NMPA批准，用于治疗HER2阳性胃癌（GC）的三线患者，随后在2022年1月获批二线HER2阳性尿路上皮癌（UC）的适应症。2021年8月以高达26亿美元（包括2亿美元首付款和最高可达24亿美元的里程碑付款）的潜在收入总额授权给西雅图基因。

维迪西妥单抗在国内聚焦于尿路上皮癌、乳腺癌和胃癌的适应症拓展；与Seagen达成授权协议之后，维迪西妥单抗也正在进行海外适应症的开发，海外的开发重点在HER2表达的UC，并且探索和PD-1单抗联用的一线治疗。

多禧生物：国内ADC管线布局最多的企业

多禧生物由赵永新博士于2012年底在杭州创立。多禧生物在ADC领域深耕了十多年，建立了拥有核心自主知识产权的ADC药物研发平台，涵盖50余种新型智能化连接子（包括定点偶联），5大类100余种不同机理高活性小分子系列化合物，完善的抗体发现、工程改造和生产工艺优化技术，完整的ADC药物动物体内外评价、药物结构确证、分析方法开发与验证等系列技术体系。多禧生物拥有多项PCT国际申请，专利申请数目超500项，分布在20多个国家和地区，其中仅在美国获得授权的专利就达21项。

多禧生物ADC技术平台

目前，多禧生物拥有20余条不同研发阶段的ADC药物管线，适应症涵盖了80%的实体瘤和血液瘤。其中进入临床阶段的6条管线，在临床试验中显示出令人欣喜的疗效和良好的安全性。其余的十余款临床前药物，随着技术的积累和成熟，接下来平均每年将有3~4个产品申报临床。

多禧生物进入临床管线产品（来源：医药魔方）

其中DX126-262药物是多禧生物临床进展最快的品种，该药物在小分子细胞毒素，链接体进行了创新。选用新一代微管蛋白抑制剂Tubulysin B类似物作为偶联的活性分子。Tubulysin B相比DM1和MMAE等常规ADC高活性分子具有更强的抗癌活性，更优的杀伤耐药肿瘤细胞特性。经过多禧前期甄选并进行结构改造后偶联在DX126-262中的毒性分子Tubulysin B类似物，令DX126-262比其他ADC药物具有更大的治疗窗口。

乐普生物：ADC管线逐步进入收获期的生物制药公司

乐普生物成立于2018年，是一家聚焦于肿瘤治疗领域的生物制药企业。成立五年多时间里公司研发管线涵盖单抗、双抗、ADC药物、溶瘤病毒等多种形式，已构建属于自己的研发护城河。

乐普生物管线布局

乐普生物通过收购上海美雅珂进入ADC领域，公司拥有完全一体化的ADC技术平台，涵盖ADC的研究、开发和制造的全过程。

乐普生物的ADC平台的主要功能包括(i)抗体、链接体及有效载荷的工艺开发；(ii)先进的偶联技术；(iii)实现对DAR进行精确控制的优化技术；(iv)抗体、链接体及有效载荷的优质分析及评估；及(v)符合cGMP标准的ADC DS及DP制造及质量控制。

利用乐普生物的ADC技术平台，公司已开发出的ADC候选药物包括MRG003、MRG002、MRG001、MRG004A以及CMG901。乐普生物领先的ADC产品MRG003及MRG002已在临床研究中显示出良好的疗效及安全性。

乐普生物ADC管线（来源：医药魔方）

MRG002由糖修饰曲妥珠单抗通过可裂解的vc链接体与MMAE偶联而成，来自MRG002临床研究的初步数据显示，安全性方面暂未出现间质性肺炎及眼部事件等严重不良事件。根据公司招股书，公司计划2023年提交MRG002的上市申请。

乐普生物HER2 ADC结构设计

MRG003是一种由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制有效载荷MMAE分子通过vc连接体偶联而成的ADC，其以高亲和力特异性地结合肿瘤细胞表面的EGFR，通过内吞进入肿瘤细胞后释放强效的有效载荷，从而导致肿瘤细胞死亡。MRG002是一种创新性HER2靶向ADC药物，HER2是一个在多种癌症类型（包括乳腺癌、尿路上皮癌、胃癌等）中异常高表达的分子靶点。

MRG003结构示意图

Big Pharma篇

石药集团：持续深化创新转型造就Big Pharma

石药集团成立于1992年，1994年在港交所挂牌上市。作为我国领先的大型综合性制药企业，前身由原河北制药集团、石家庄第一制药集团、石家庄二药集团和石家庄四药股份有限公司合并而成。在经历早期经营体制改革和业务重组后，石药集团已构建原料药、普药和创新药三大业务条线，涵盖抗肿瘤、神经系统、心脑血管等多个疾病领域。

1994年上市以来，石药已经历三次战略转型，净资产收益率和净利率水平稳步提升，凸显其高效的经营效率。凭借纳米制剂方面的多年积累，公司开始进军核酸药物领域，并搭建ADC、双抗、单抗、小分子等多个技术平台，持续深化创新转型。

石药集团八大创新研发平台

石药的ADC平台是由美国子公司德丰开发，拥有自主知识产权，采用酶法定点偶联的技术，最大的特点是稳定均一DAR 值的ADC。

石药集团创新ADC平台

凭借高效的ADC 技术平台，其自主研发的HER2 ADC 已开始治疗末线乳腺癌的关键性临床，Claudin 18.2 ADC 也处于全球第一梯队。SYS6002和SYSA1801分别以750万和2700万美元首付款授权给Corbus Pharmaceuticals和Elevation Oncology。

石药集团ADC管线（来源：医药魔方）

其中DP303C是一种新型HER2靶向ADC，由人源化抗 HER2 抗体（DP001）、可裂解linker 和两种微管蛋白聚合抑制剂（MMAE）组成，采用特异性位点第三代酶法定点偶联，具有稳定性好、均一性高的特点。目前DP303c正在国内开展针对末线HER2阳性乳腺癌患者的关键性临床，以及针对晚期卵巢癌的II 期临床。

DP303c 的药物结构

临床前数据显示疗效可能优于TDM1，且对低表达有效。根据临床前的小鼠肿瘤模型，DP303c 在HER2低表达的乳腺癌模型中显示出较好的疗效，而T-DM1 未见明显疗效；此外在HER2 高表达的胃癌模型中疗效也相对优于TDM1。

恒瑞医药：创新药研发管线深厚，ADC平台即将验证

恒瑞医药成立于1970 年，2000年在上海证券交易所上市，是国内规模最大的研发型药企之一，致力于在抗肿瘤药、麻醉药、造影剂以及自身免疫疾病、慢病等多疾病领域的创新发展。公司坚持创新，在高壁垒难仿药、创新药领域持续深耕，截至2023 年3 月公司自主研发获批上市的创新药有12 个（不包含引进的林普利塞）。

2014 年以阿帕替尼为代表的重磅靶向药开启了第一波创新药收获期；2018-2019 年吡咯替尼、19k、卡瑞利珠单抗等重磅产品陆续上市，叠加创新药谈判进医保政策，公司迎来第二波重磅收获期；2020-2022 年间，已上市产品的获批适应症逐渐丰富，肿瘤靶向药陆续获批，但受到医保谈判降价和进院难的影响，创新药增速放缓；预计2023年起，随着政策对创新药进院的支持，已上市的品种如海曲泊帕、达尔西利、瑞马唑仑、瑞维鲁胺等有望放量；2024 年起自身免疫疾病管线有望迎来大单品的重磅收获期，同时处于临床I/II 期的Best-in-Class 和First-in-class 产品有望得到验证，新产品周期开启在即。

恒瑞医药创新药产品周期回顾及展望

恒瑞医药临床进展最快的ADC药物为SHR-A1811，在分子设计上，SHR-1181采用的payload是依喜替康类似物（9106-IM-2），与DS-8201采用的DXd毒素几近一致，linker均为可裂解linker，均能被组织蛋白酶裂解，差异点在于药物抗体比（DAR值）上，此外基于对DS-8201存在较高的间质性肺炎发生率以及病人较难以耐受的乏力症状的考虑，SHR-A1811DAR值设计为5.5，而DS-8201为8，提高了SHR-1181的安全性。

SHR-1181将在今年4月份的AACR会议上以摘要的形式公布SHR-A1811在HER2表达/突变晚期实体瘤患者中的全球多中心Ⅰ期研究和在HER2突变非小细胞肺癌患者中的Ⅰ/Ⅱ期研究。

SHR-A1811 结构

公司布局ADC技术平台，管线丰富，除了SHR-1181外还有7个针对多个靶点的ADC在研产品。预计随着SHR-A1811的不断推进，公司的ADC技术将得到验证，未来将形成丰富的ADC产品组合。

恒瑞医药ADC管线（来源：医药魔方）

科伦博泰：国内ADC药物研发先锋

科伦博泰成立于2016年，是科伦药业的控股子公司。但科伦药业从2012年起就开始了在ADC领域的探索，十余年的发展使科伦博泰在ADC工艺、制造和质量控制方面都处于领先地位。

根据弗若斯特沙利文的资料，公司是首家将内部发现及开发的ADC候选药物，向外授权给前十大生物制药跨国公司的中国公司。从2022年5月到12月，科伦博泰与默沙东共达成3笔合作交易，覆盖9款ADC新药，总预付款2.57亿美元，总交易金额高达118亿美元，成为2022全球最大的生物制药企业合作标杆案例。

科伦博泰建立了全面一体化ADC平台OptiDC，具有多样化的ADC核心元件库，已经对超过800名患者进行测试和验证。未来的研发方向包括：

进一步优化有效载荷╱连接器技术；

开发双特异性ADC，以提高临床疗效；

开发其他新型ADC设计，如免疫刺激ADC(iADC)、放射性核素药物偶联物(RDC)、双效ADC；

开发非细胞毒性有效载荷的ADC以靶向非肿瘤疾病。

科伦博泰目前有6款在研ADC药物，其中靶向晚期实体瘤的新型TROP2 抗体偶联药物SKB264处于III期临床阶段。

科伦博泰ADC药物管线（来源：医药魔方）

SKB264设计上通过结合一种不可逆转抗体偶联新技术、一种pH敏感型毒素释放机制和一种同源搭载、DAR为7.4的中等强效毒素（KL610023是一种新型贝洛替康衍生的TOPO1抑制剂）。

科伦Trop ADC分子设计

SKB264在2022年SABCS展现了best in class潜力，单药治疗晚期末线TNBC及HR+╱HER2–BC患者中，ORR分别为43.6%及42.9%。目前公司正在积极推进治疗TNBC的国内III期临床，同时也在探索与免疫药物联合的临床潜力。

除了作为单药疗法的临床结果令人鼓舞外，SKB264还在联合疗法中显示出显著的早线潜力。科伦博泰正在积极推进一项多策略临床开发计划，以探索SKB264作为单药疗法和联合疗法治疗各种实体瘤（包括BC、NSCLC及其他主要癌症）的潜力。

科伦SKB264临床布局

小 结

ADC药物因具有强效抗癌的潜力，近年来备受市场青睐，该赛道也吸引了众多海内外药企积极布局。据统计， 2022年上市ADC产品的市场销售规模接近80亿美元。有数据预测，2026年全球ADC药物市场规模将达到164亿美元，市场潜力巨大。面对百亿美元市场，本土药企与跨国药企之间的抢食之旅已然开启。

目前整个ADC行业已经进入到以第一三共为代表的第四代技术竞逐阶段，未来仍有进一步的优化空间。ADC+免疫药物在多个早期临床已展现优异疗效，未来同时拥有免疫药物和ADC技术的企业可能更具开发优势。

来源：猎药人俱乐部

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